我国科学技能大学微标准物质科学国家研讨中心和生命科学与医学部陈宇星教授、周丛照教授、孙林峰教授课题组协作，使用冷冻电镜技能解析了人类胆汁盐外排蛋白ABCB11的近原子分辨率三维结构，为深化了解该类膜蛋白的转运机制以及其骤变引发的致病机理供给了根底。该研讨成果以“Cryo-EM structure of human bile salt exporter ABCB11”为题于2020年3月20日在线宣布在《Cell Research》上。

  胆汁盐为人体胆汁的重要组成部分，由胆固醇作为前体在肝细胞中组成，经膜蛋白将其转运至胆怯管中参加胆汁的构成。胆汁主要在小肠中协助脂肪类物质的消化和吸收，胆汁盐的外排堵塞会导致一系列的胆汁淤积相关病症。比方，进行性宗族性肝内胆汁淤积（PFIC），良性复发性肝内胆汁淤积（BRIC），妊娠期肝内胆汁淤积（ICP），药物诱导的肝损害（DILI）。其间PFIC最为严峻，该病多发于儿童，随同肝肿大，肝硬化，以致肝功用衰竭终究导致成年前逝世，大部分该病患者有必要进行肝移植得以存活。

  研讨标明，胆怯管上的ABC膜转运蛋白ABCB11是胆汁盐外排到胆怯管中最重要的蛋白。该蛋白编码基因骤变会导致上述说到的各种胆汁淤积病症。自发现该基因的近20多年来，对ABCB11的研讨报导继续不断，但人们对该蛋白转运胆汁盐的机理依然不清楚。作者凭借冷冻电镜技能解析了该蛋白敞开状态下的3.5 Å 高分辨率的三维结构。该蛋白由1321个氨基酸残基组成，以单体的方法发挥功用。结构上包括两个互相接近的跨膜结构域（TMD）和两个分隔的胞内核算结合结构域（NDB）以及一个N端的α螺旋，全体出现对肝细胞内敞开的构象。

  依据该结构供给的三维空间信息，作者对临床上该蛋白的骤变体致病机理进行了剖析。作者发现，临床样本的骤变会损坏蛋白质分子内部的相互作用，或许使蛋白过错折叠，导致蛋白质转运功用下降或许彻底损失，终究引发相关疾病。作者还对一系列胆汁盐以及两种按捺剂（利福平、格列本脲）的影响ATP水解活性的进行了验证，发现利福平和格列本脲以竞赛方法按捺该蛋白的活性，这也是服用这类药物导致肝损害的根本原因之一。该项研讨不只关于该类蛋白的分子结构研讨具有极端严重的参阅含义，也为相关疾病的致病机理剖析以及药物开发规划供给了理论指导。

  我国科学技能大学陈宇星教授、周丛照教授和孙林峰教授为该论文的一起通讯作者。我国科学技能大学在读博士生王亮和特任副研讨员侯文韬为该论文的一起榜首作者。冷冻电镜数据搜集作业在上海科技大学生物成像中心完结。该研讨得到了科技部、国家自然科学基金委和中科大新医学项目的赞助。

  (我国科学技能大学微标准物质科学国家研讨中心、生命科学与医学部、科研部)